Produits biologiques et vaccins

Définition du terme « produit biologique »

Il n'existe pas de définition unanime en ce qui concerne les composés qui font partie de la catégorie des produits thérapeutiques biologiques, mais la plupart des gens qui travaillent dans ce domaine sont d'avis que les produits biologiques comprennent les protéines (naturelles ou recombinantes), les polypeptides synthétiques, les produits sanguins, les composés génétiques (oligonucléotides) et les cellules ainsi que les tissus entiers pour les transplantations. Les vaccins sont également classés dans la catégorie des produits thérapeutiques biologiques, même si un grand nombre de pays les ont classés dans un ensemble distinct de lignes directrices et de règlements. Au Canada, les composés considérés comme des produits thérapeutiques biologiques (y compris les vaccins) sont inscrits à l’annexe D de la Loi sur les aliments et drogues.

Défis de la mise en œuvre des Trois R

La conception, la fabrication et le contrôle de la qualité des produits biologiques présentent un certain nombre de défis particuliers pour la mise en œuvre des Trois R. Le contrôle de la qualité des produits biologiques est souvent fondé sur des essais faisant appel à l'utilisation d'animaux plutôt que sur les essais chimiques in vitro qui sont employés pour la commercialisation de médicaments moléculaires. L'utilisation de cultures ou d'organismes vivants pour la fabrication de produits biologiques présente des préoccupations réglementaires liées à la variabilité d'un lot à l'autre et à l'introduction potentielle de contaminants dans le milieu de culture. Par conséquent, les essais de puissance et d'innocuité sont généralement requis pour chacun des lots d'un produit biologique afin de maintenir le contrôle de la qualité. Les organismes de réglementation peuvent également exiger la réévaluation de différents lots par des laboratoires du gouvernement.

De plus, certains essais conduits conformément à des méthodes réglementaires anciennes utilisent comme points limites des signes cliniques graves ou la létalité, ou ils peuvent prescrire le recours à des procédures d'utilisation d’animaux qui sont moins raffinées ou qui sont désuètes (p. ex. des interventions plus traumatiques pour le prélèvement sanguin que celles récemment établies).

Étant donné que la conception et la fabrication des produits biologiques, ainsi que les essais auxquels ils sont soumis, nécessitent l'utilisation d'un nombre élevé d'animaux et que ceux-ci peuvent ressentir une douleur et une détresse importantes lors des essais, les produits biologiques sont devenus un domaine par excellence pour la mise en œuvre des Trois R. Par exemple, aux États-Unis, l'évaluation des produits biologiques a été reconnue par l'Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods (ICCVAM) comme un des quatre aspects les plus prioritaires pour le développement de méthodes de rechange. Au Canada, la politique du CCPA exige que l'utilisation d’animaux à des fins scientifiques soit faite en ayant recours aux méthodes les plus éthiquement acceptables, et ce, chez un modèle animal approprié et sur le plus petit nombre d'animaux nécessaire à l'obtention de données valides. Par conséquent, la réévaluation des méthodes actuelles et le développement de nouvelles méthodes qui mettent en œuvre les stratégies des Trois R représentent des aspects particulièrement importants pour les produits biologiques.

Stratégies des Trois R pour le développement de nouveaux produits biologiques

Stratégies des Trois R pour le développement de nouveaux produits biologiques Pour faciliter la mise en œuvre des Trois R lors du développement de nouveaux produits biologiques, les chercheurs ou les directeurs d’étude devraient tenir compte des points suivants  :

  • La plupart des organismes de réglementation examinent chaque nouvelle présentation de produit thérapeutique biologique au cas par cas. La compréhension des exigences réglementaires pourrait aider à réduire le nombre d'animaux requis pour les études sur la sécurité et l'efficacité, voire même à déterminer si elles sont nécessaires.
  • Le développement d'autres essais (qui ne font pas appel à l'utilisation des animaux) pour évaluer l'efficacité, la puissance et la sécurité à un stade précoce pourrait aider à réduire le nombre d'animaux nécessaire pour les essais de contrôle de la qualité qui sont effectués ultérieurement.
  • L'activité des produits thérapeutiques biologiques est souvent différente pour chaque espèce. Ceux destinés à être utilisés chez l'humain peuvent entraîner peu de réactions, ou des réactions complètement différentes, lors des essais chez des modèles animaux. Par conséquent, ces essais peuvent ne pas être appropriés dans certains cas.
  • Le choix de modèles appropriés pour les essais pharmacologiques et toxicologiques des produits thérapeutiques biologiques nécessite de comprendre l'interaction entre la cible et le produit thérapeutique biologique à l’essai. Les données d’essais in vitro, qui étudient l'affinité de liaison et la bioactivité (propriétés), peuvent aider à déterminer les espèces animales pertinentes sur le plan pharmacologique, de même que réduire le risque de produire des données erronées.
  • Les essais précliniques de sécurité d’emploi des médicaments à petites molécules exigent l'établissement de la dose sans effet nocif observé (DSENO) ou d'autres marqueurs de la toxicité pour faciliter la détermination de l'intervalle des doses recommandées avant leur première administration chez l'humain. Cependant, pour certains produits biologiques, ces points limites peuvent ne pas être appropriés ou ne pas pouvoir être établis par l'utilisation de modèles animaux (p. ex. aucun effet n'est remarqué chez le modèle animal). Dans ces cas, le niveau minimal d'effet biologique anticipé (Minimum Anticipated Biological Effect Level, MABEL) peut être une option valable pour l'estimation de la dose initiale et le degré d'exposition.

Stratégies des Trois R pour la fabrication et la mise à l’essai de produits biologiques existants

Pour favoriser la mise en œuvre des Trois R lors de la fabrication et de la mise à l’essai de produits biologiques existants, l'industrie et le gouvernement devraient tenir compte des points suivants :

  • l'abandon d’essais obsolètes ou redondants (remplacement)
  • la détermination de critères pour identifier les situations dans lesquelles les essais chez les animaux ne sont pas nécessaires pour de nouveaux produits biologiques (p. ex. pour l'administration d'une protéine humaine à une personne qui présente une carence de cette même protéine) (remplacement)
  • la révision de la teneur des monographies de produits afin d'exiger l'utilisation de méthodes ne faisant pas appel à l'utilisation d’animaux pour effectuer les essais lorsque cela est possible (remplacement)
  • le développement et la validation d’essais in vitro (remplacement)
  • la minimisation ou l'abolition des exigences réglementaires concernant la réévaluation par un laboratoire du gouvernement (réduction)
  • l'harmonisation des essais ou l'entente concernant la reconnaissance mutuelle des données obtenues lors d’essais entre les organismes de réglementation (réduction)
  • l'utilisation d'une espèce pour l'évaluation du danger (réduction)
  • la combinaison, dans la mesure du possible, des essais de puissance et de sécurité (réduction)
  • l'utilisation de méthodes statistiques pour déterminer le nombre d'animaux requis pour effectuer un essai (réduction)
  • l'utilisation de techniques sérologiques dans lesquelles la présence d'anticorps spécifiques dans le sang d'animaux inoculés est employée comme témoin pour démontrer la protection contre l'agent pathogène en cause (réduction et raffinement)
  • l'utilisation de points limites expérimentaux éthiques (raffinement)
  • la préparation et la révision de méthodes d’essai afin de prescrire l'emploi des procédures les plus raffinées pour utiliser des animaux (p. ex. la méthode la moins douloureuse pour le prélèvement sanguin et l'utilisation d'analgésiques) (raffinement)

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